啮齿类动物手术器械售价贵吗？
来源：未知 |发布时间：2021-06-03 15:18|点击:次
现有研究成果表明HBs-Tg转基因小鼠是研究病毒相关HCC的免疫机制和免疫相关疗法的较佳模型。但HBs-Tg与HBx-Tg小鼠具有同样缺点，即均为单个病毒基因的转基因模型，并且往往需要联合其他化学或物理方法进行协同干预，才能快速获得符合研究需要的肝癌表型。
1.3基于HBV基因组转染小鼠的肝癌模型(HBVtransgenicmice,HBV-Tg)
小鼠肝细胞被证实是可以支持HBV的复制与增殖，但不支持病毒自然感染和形成HBVcccDNA。2011年，Huang等应用腺病毒相关病毒(adenovirus-associatedvirus，AAV)作为病毒载体，研究HBV在免疫完全小鼠中持续表达是否可导致HCC。通过静脉注射AAV荷载的HBV基因组至C57BL/6小鼠中，发现所有转染小鼠在持续12~16个月后均出现肝肿瘤结节，后续组织病理学分析提示HCC发生率为83％。
邻近的癌旁组织也呈现炎症浸润、脂肪变性和局灶性坏死等组织学异常。目前该模型已被广泛用于揭示HBV病毒复制和病毒抗原持续表达对肝癌发生发展的影响。
CRISPR/Cas9基因组编辑工具的出现克服了腺病毒作为载体的HBV-Tg小鼠中造模周期长的缺点。CRISPR/Cas9系统是一种可以对特定基因组位点进行切割置换的系统。研究者们利用此系统靶向敲除肝癌中关键的细胞抑癌基因，作为辅助手段加速建模过程并研究HBV与宿主分子互作的致瘤机理。
但是近年更多是作为新型干预治疗手段尝试性地用于清除HBV病毒蛋白或基因组，研究对于HBV持续感染关键分子cccDNA的表达、慢性炎症乃至肝癌的抑制作用。文献报道，通过CRISPR/Cas9系统向成年C57-HBV-Tg小鼠肝中同时引入p53和Pten突变，可加速发生肝癌，最早可提前至注射后4个月。荷瘤小鼠的血清甲胎蛋白、谷丙转氨酶和HBsAg水平显著高于对照质粒组和野生型组。
HBV慢性感染的一个治疗难点即为患者肝细胞中HBVcccDNA高度稳定并难以清除，使得肝和血清中持续表达病毒相关分子，它是HBV体内复制和再复发的根本原因，因此是预防继发恶性肝病的关键靶点。
Greggi等、Ramanan等在高压尾静脉注射HBV1.3拷贝的质粒所建立的基因组转染小鼠模型中，同时转导可靶向于HBV各基因型间保守序列的24个向导sgRNA，结果显示病毒表达与复制及cccDNA水平全部被明显抑制，提示CRISPR/Cas9可用于体内模型研究病毒复制。但现有数据未提示其在病毒相关肝炎、肝硬化乃至肝癌的三部曲演进过程中的作用，值得长期关注。
尽管目前的CRISPR/Cas9系统已具有强大的靶向性能，但原始的切割式基因编辑方式可能同时诱导细胞基因组双链断裂从而引发重排和损伤。与传统技术不同，最新发展出的CRISPR/Cas9通过联合使用部分失活的Cas9内切酶以及APOBEC脱氨酶，可精准引发C-T/G-A的碱基转换，但同时避免HBV整合位点的宿主基因断裂。在充分抑制HBV基因组的同时保护细胞中不出现脱靶突变。
CRISPR/Cas9系统可精准靶向病毒基因组的特性，使其成为将来可能彻底治愈慢性HBV感染和其他肝病的有效办法。作为病毒学领域的热点技术，CRISPR/Cas9干预病毒的功能效应研究目前主要在体外系统中展开，因此需要纳入更多类型体内模型予以精准评价。
与单个基因过表达的HBV转基因小鼠相比，AAV/HBV-Tg小鼠具有易于操作、结果稳定、重现性好的优点。它是在完全免疫小鼠中模拟病毒和宿主互作过程，因此是进一步研究HBV介导慢性肝病和肝癌发生的分子机制的有效工具。
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